Selagi dibangku Sekolah Guru (HIK) Bandung, Izaac Huru Doko memimpin organisasi "de timorsche Jongeren'" yang mempunyai cabang di kota-kota besar di seluruh Indonesia bersama Herman Johannes yang pada saat itu menjadi mahasiswa pada Technische Hogeschool di Bandung.

Ia juga pernah menjadi Ketua Partai Politik "Perserikatan Kebangsaan Timor" di Kupang yang berazaskan Nasionalisme/kebangsaan dengan tujuan mencapai Indonesia Merdeka. Juga sempat diangkat sebagai Kepala Bunkyo Kakari (Pengajaran/Penerangan) di Kupang sejak tanggal 1 Maret 1942 sampai dengan tahun 1945.

Selama penjajahan Jepang, ia tetap memelopori perjuangan "Kemerdekaan Indonesia" dalam surat kabar "Timor Syuho" yang berada di bawah asuhannya. Ia juga pernah menjadi anggota "Syu Sunda Tju San In" yang berkedudukan di Singaraja Bali.

Memimpin dan mengorganisir tenaga-tenaga Nasional Bersama Tom Pello untuk menghadapi Pemerintah Reaksioner Belanda (NICA) dan kaki tangannya. Kemudian juga, mendirikan dan menjadi Ketua Partai Demokrasi Indonesia di Timor (PDI Timor) sebagai penjelmaan dari Perserikatan Indonesia Timor (PKT).

Izaac Huru Doko juga sempat menjadi Adviseur (Penasehat) utusan Timor ke Konperensi Malino tahun 1946 dengan membawa mandat dari PDI Timor untuk memperjuangkan "Zelfbeschikkingsrecht" bagi bangsa Indonesia dengan membawa mandat dari PDI Timor untuk tetap mempertahankan Negara Kesatuan RI dan menghapuskan Korte Verklaring dari daerah-daerah Swapraja.

Menjadi anggota Parlemen Negara Indonesia Timor (NIT) dalam bulan November 1947 dan kemudian oleh Parlemen dipilih menjadi Menteri Muda Penerangan sejak 15 Desember 1947 s/d 14 Maret 1950. Ia juga pernah menjadi pengurus Gabungan Perjuangan Kemerdekaan Indonesia (GAPKI) di Makassar yang di pimpin Arnold Mononutu.

Juga menjadi Menteri Penerangan N.I.T atas dukungan fraksi-fraksi progresif yang berjuang melalui B.F.O agar merdeka hanya Bersama RI, membantu perjuangan RI dan mengembalikan Presiden dan Wakil Presiden serta Pemerintahan Indonesia ke Yogya, karena perjuangan inilah maka dalam tahun 1948 NIT diakui secara resmi oleh Pemerintah RI. Ia juga sempat diangkat sebagai Menteri Pengajaran tanggal 14 Maret 1950 pada Kabinet NIT ke IV dalam lingkungan RIS dan sering bertindak sebagai Wakil Perdana Menteri.

Pada waktu APRI dibawah pimpinan Kolonel Kawilarang menduduki Kota Makassar, Izaac Huru Doko ditangkap dan ditawan di Sungguminasa namun kemudian dibebaskan tanpa syarat. Kemudian ia diangkat sebagai Wakil Sekretaris Jenderal Kementerian Pengajaran NIT dalam Kabinet Likwidasi dibawah Ir. Putuhena bekas Menteri P.U.T RI di Yogyakarta. Diangkat sebagai Referendaris pada Kantor Inspeksi Pengajaran Propinsi Sunda Kecil di Singaraja sejak tanggal 10 Mei 1950 s/d 25 Oktober 1950. Diangkat sebagai: a) Inspektur SR Propinsi SUnda Kecil; b) Kepala Inspeksi SR Propinsi Sunda Kecil; c) Kepala Dinas PP dan K Propinsi Sunda Kecil; dan d) Koordinator Inspeksi Pengajaran Propinsi Sunda Kecil sejak tanggal 25 Oktober 1950 s/d 1 September 1958.